En el marco del Segundo Simposio Internacional de Medicina Experimental y Traslacional realizado en el auditorio Arquitecto Pedro Ramírez Vázquez, de la UAM, la doctora Annie Pardo Cemo —especialista en mecanismos celulares y moleculares involucrados en la patogénesis de las enfermedades fibrosantes de pulmón y el papel de las metaloproteasas de matriz en la fisiopatología de las enfermedades pulmonares crónico-degenerativas— dictó su ponencia sobre mecanismos asociados con la fibrosis pulmonar y el envejecimiento.
Mostrando la imagen de un pulmón, explicó que en la parte terminal de éste se encuentran las unidades llamados alveolos capilares, semejantes a unos pequeños racimos de moras, en los que se encuentran los capilares que son diminutos vasos sanguíneos, por los que la sangre entra y a través del intercambio gaseoso, el oxígeno se distribuirá a todos los tejidos del cuerpo, y el dióxido de carbono se expulsará a través de la exhalación. El proceso de “intercambio de gases” es la base fundamental de nuestra respiración. Durante la Fibrosis Pulmonar (FP), el alveolo se llena de moléculas de matriz e impide el intercambio gaseoso.
Existen diferentes tipos de fibrosis pulmonar, aquellas de etiología conocida provocada por partículas orgánicas (antígenos de aves) e inorgánicas (partículas de sílice) de ahí, por ejemplo, se deriva la silicosis pulmonar de los mineros; otra conocida puede causarse por los medicamentos y por enfermedades autoinmunes como artritis reumatoide. Asimismo, hay un grupo de etiología desconocida, la más agresiva de todas es la Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI).
La respuesta fibrótica aumenta con la edad. En un modelo experimental con ratones, que mostró la doctora Pardo Cemo, se aprecia que los roedores a los que se les incorporó lentamente bleomicina, un medicamento usado para detener el crecimiento de las células de cáncer de mama, desarrollaron mayor fibrosis. Se pudo apreciar en una gráfica que mostró la doctora, como los ratones jóvenes desarrollaron cierto grado de fibrosis, pero comparado con los ratones viejos estos presentaron más del doble. En el caso de enfermedades humanas, la edad es un factor pronóstico en varias enfermedades pulmonares, como las neumonías. La neumonitis por hipersensibilidad, que lleva a la fibrosis por una reacción inflamatoria, activación de células T y la respuesta inmune en individuos jóvenes. En individuos viejos la respuesta es fibrosante.
Entre otros factores que intervienen en la FPI se encuentran las células epiteliales aberrantes, estas células son capaces de producir diversos mediadores que participan en la migración, la proliferación y la activación de los fibroblastos. Los estudios recientes de ARN en una sola célula han permitido conocer la heterogeneidad de poblaciones celulares y descubrir nuevas poblaciones. Ahora se sabe que estas células basaloides aberrantes epiteliales son patológicas. La incidencia y prevalencia de la enfermedad FPI aumenta con la edad, pues no se detecta fibrosis pulmonar ni en niños ni en jóvenes.
Otra conexión entre la FPI y el envejecimiento, es a través del acortamiento de los telómeros (extremos de un cromosoma). Cada vez que una célula se divide, los telómeros pierden una pequeña cantidad de ADN, se acortan, y al ocurrir este acortamiento en los telómeros puede generar un riesgo a cierto tipo de enfermedades relacionadas con la edad. En la FPI, las células epiteliales de pulmones muestran un acortamiento anormal en los telómeros.
La senescencia celular es uno de los temas estudiados por J. Campisi. Existen efectos benéficos y efectos perjudiciales de lo que es el envejecimiento celular. En la senescencia epitelial acelerada, encontrada en la FPI, el marcador por excelencia es la actividad de la enzima beta galactosidasa y ahora con las células nuevas basaloides, se muestra, además, evidencia de la senescencia. También se ha reportado senescencia en fibroblastos. Se sabe que la senescencia es una respuesta celular al estrés. Se induce el fenotipo secretor asociado. La senescencia (SASP, por sus siglas en inglés) que está compuesto por citocinas, quimiocinas, factores de crecimiento, metaloproteasas (MM), entre otros, remodelado de la matriz extracelular. Se ha evidenciado la co-localización de dos moléculas muy asociadas con la senescencia como son la MMP7 y Osteopontina.
También la proteostasis y la autofagia, cuando una proteína está mal plegada, en términos naturales, dicha proteína es descartada por medio de la autofagia o por la degradación proteosómica. La autofagia está reducida en pulmones con FPI. Se ha observado que en ratones que no la tienen, desarrollan más fibrosis. Los fibroblastos de individuos jóvenes tienen mayor número de autofagosomas que los de los pulmones de individuos viejos.
Otro factor muy importante del envejecimiento asociada con la FPI es la rigidez de la matriz extracelular (MEC) en la que la acumulación y endurecimiento de la membrana desempeñan un papel fundamental en el inicio y la progresión de la fibrogénesis mediante la promoción de la mecano-activación de las vías de salinización profibróticas. El Fibroagning es el término que reconoce la característica patológica de la fibrosis asociada al envejecimiento promovida por la mecanobiología de una desregulada matriz extracelular.
La FPI se determina por dos factores, por un lado, el envejecimiento (reprogramación epigenética), estrés oxidativo, acortamiento de telómeros, senescencia epitelial por la reacción aberrante de células epiteliales que a su vez producirán la secreción de múltiples mediadores como MMP7, MMP1, MMP19, MMP28 y MMP14 causando una rigidez progresiva asociada al envejecimiento. Por lo que, se puede concluir, que la FPI es una enfermedad multifactorial ligada al envejecimiento. Por otro lado, se puede presentar la FPI solamente asociada a una anormalidad intrínseca, anormalidades genéticas que causarán pérdida en la integridad epitelial.
ORIGEN Y EVOLUCIÓN DEL VIRUS RNA:
EL CASO DEL COVID-19
El doctor Antonio Lazcano Araujo, biólogo especializado en la evolución y en el origen de la vida, Profesor Emérito de la Facultad de Ciencias de la Universiad Nacional Autónoma de México, mencionó que lo que le interesaba transmitir en su ponencia: Origen y evolución del virus RNA: El caso del COVID-19 era la importancia del Ácido Ribonucleico (RNA, por sus siglas en inglés) como precedente del Ácido desoxirribonucleico (DNA por sus siglas en inglés), porque cuando se supo que el RNA tenía actividad catalítica en una molécula tomó enorme interés para los que investigan el origen de la vida, ya que esta molécula puede codificar información genética. “Esto llevó a que algunos científicos dijeran, de manera independiente, que en la tierra primitiva hubo una síntesis de acumulación de compuestos orgánicos, donde el mundo del RNA no era la única molécula existente, pero sí era la única en términos de catálisis, y habiendo arrancado la evolución darwinista tendríamos eventualmente un mundo de RNA y proteínas y una serie de cofactores que nos sirve enormemente para saber qué pasó”.
Hay distintas versiones de lo que es el mundo del RNA, pero para incluir todas las posibles variantes se puede decir que es una época en la que las propiedades catalíticas reguladoras y estructurales en las moléculas del RNA y los mononucléotidos, moléculas del interior de las células que transmiten información genética, combinando sus procesos celulares, tuvieron que jugar un papel muy importante en la evolución temprana de la vida y tal vez en el origen de la vida misma.
El doctor Lazcano Araujo también dijo que estudiar el mundo del RNA es una manera de entender lo que pasó antes de la existencia de células actuales, por medio de la investigación de los meteoritos, “cuando uno estudia meteoritos, por ejemplo, encontramos ribosa, compuestos con fósforo, una base enorme de bases hidrogenadas, purinas y pirimidinas, son estructuras que tienen 4 mil 600 millones de años de edad en promedio, material del cual se formaron los planetas, incluyendo a la Tierra, que es un planeta geológicamente muy activo, y si no tengo un pedazo primario de la tierra, analizo meteoritos, cometas, asteroides como en la Misión Venus de la NASA, para descubrir que hay una conexión química entre material muy antiguo con el Sistema Solar y lo que vemos en los seres vivos o sistemas biológicos como los virus”.
Los virus de RNA evolucionan, en promedio, un millón de veces más rápido que los virus del DNA, por lo que tenemos que vacunarnos, como en el caso de la influenza, cada año. No es posible predecir la aparición de nuevos virus debido a que la evolución biológica es un proceso multifactorial, esto imposibilita predecir qué mutaciones se van a fijar en una población, pero sí se puede anticipar el surgimiento de mutantes resistentes a los antivirales y predecir los procesos ecológicos que pueden facilitar epidemias futuras. Van a existir más pandemias futuras, como las ocurridas en los últimos 40 años, como la influenza H1/N1, SARS, influenza aviar, zika, SARS covid-2, VIH SIDA, ébola, chikungunya y virus del Oeste del Nilo.
Todos los anteriores son virus del RNA y todos fueron hospederos originales de animales y no hay una diferencia tan grande entre un ratón, un murciélago y los humanos, como mamíferos, placentarios que somos nuestro parecido morfológico se extiende a niveles celulares. La comparación de las distintas pandemias en los últimos 45 años hace prever que el siguiente agente patógeno será un virus de RNA. El número de enfermedades va en aumento porque si, por ejemplo, se tala la selva en Veracruz, lo que va a pasar es que la fauna de ese lugar morirá rápidamente, pero los pequeños mamíferos como roedores, musarañas o murciélagos se distribuirán fácilmente, adaptándose a asentamientos humanos, lo que nos pone en contacto con sus patógenos. Si queremos controlar, en la medida de lo posible, la aparición de nuevas pandemias —el especialista en evolución aseveró—, deben existir reglas estrictas que protejan los sitios de más diversidad biológica porque, al mismo tiempo, protegemos la diversidad del virus. La evolución molecular y la preservación ecológica es una cuestión de salud pública —concluyó.
